Hatta memulai kariernya dengan menjadi teknisi lapangan di PT Bina Patra Jaya. Dia kemudian menjadi Wakil Manajer Teknis PT Meta Epsi sebelum akhirnya menjabat sebagai Presiden Direktur Arthindo. Setelah itu, Hatta menjajal dunia politik dengan menjadi anggota Komisi VIII DPR RI.
Dia juga pernah terpilih sebagai Ketua Fraksi Reformasi DPR RI dan Sekretaris Jenderal Partai Amanat Nasional (PAN). Setelah itu, Hatta pun empat kali berturut-turut mengisi posisi sebagai menteri di pemerintahan. Mulai dari Menteri Negara Riset dan Teknologi Kabinet Gotong Royong, Menteri Perhubungan Kabinet Indonesia Bersatu, Menteri Sekretaris Negara Kabinet Indonesia Bersatu, hingga Menteri Koordinator Bidang Perekonomian Kabinet Indonesia Bersatu II.
Politisi asal Palembang ini juga tercatat pernah menjadi Ketua Dewan Pembina Yayasan Institut Teknologi dan Sains Bandung. Di partai politik, kariernya terus berlanjut dengan menjadi Ketua Umum DPP Partai Amanat Nasional (PAN).
Pada Pilpres 2014, Prabowo-Hatta gagal meraih suara tertinggi untuk menjadikannya sebagai pemimpin Indonesia. Mereka kalah dari pasangan capres-cawapres Joko Widodo dan Jusuf Kalla (Jokowi-JK) yang sukses mendapat lebih dari separuh total suara masyarakat Indonesia.
Sayangnya, Prabowo-Hatta memilih untuk menolak pelaksanaan pemilihan presiden (pilpres) 2014 karena dinilai cacat hukum. Hal tersebut disampaikan Prabowo jelang pengumuman hasil Pilpres 2014 pada Selasa sore, 22 Juli 2014.
“Kami Prabowo-Hatta akan menggunakan hak konstitusional kami, yaitu menolak pelaksanaan pilpres 2014 yang cacat hukum. Dengan demikian, kami menarik diri dari proses yang sedang berlangsung,” kata Prabowo saat melakukan keterangan di Rumah Polonia, Jakarta, Selasa, 22 Juli 2014, menanggapi proses penghitungan suara di Komisi Pemilihan Umum (KPU).
Menilai adanya kecurangan pada pelaksanaan Pilpres 2014, Prabowo-Hatta pun mengajukan gugatan Pilpres ke Mahkamah Konstitusi pada 25 Juli 2014. Tim Prabowo-Hatta juga mengklaim memiliki banyak bukti kecurangan yang dilaporkan oleh tim relawan di lapangan.
Hatta Rajasa menjadi anggota Dewan Penasihat TKN