Kemudian Lutfi ditunjuk sebagai Duta Besar RI untuk Jepang. Di sana ia bertugas sejak 2010 hingga 2013.
Setelah menjabat sekitar tiga tahun, Lutfi kemudian dipercaya SBY untuk mengisi kursi Menteri Perdagangan menggantikan Gita Wirjawan yang ikut konvensi partai Demokrat pada Februari 2014. Namun ia hanya menjabat selama sembilan bulan, setelah masa jabatan SBY - Boediono berakhir pada Oktober 2014.
Pada usia 29 tahun, ia menjadi Ketua Himpunan Pengusaha Muda Indonesia Jakarta Raya periode 1998-2001. Ia kemudian terpilih menjadi Ketua Nasional HIPMI pada periode 2001-2004. Bersama Menteri Badan Usaha Milik Negara, Erick Thohir, Lutfi juga ikut membentuk Mahaka Group.
Pada tahun 2008, Muhammad Lutfi diakui sebagai seorang pemimpin muda yang berpengaruh oleh the World Economic Forum’s Young Global Leaders. Ia juga merupakan salah seorang pendiri Masyarakat Ekonomi Syariah.
Sempat meredup namanya di era awal kepemimpinan Joko Widodo - Jusuf Kalla, nama Lutfi kembali mencuat pada masa Pemilihan Presiden 2019. Saat itu, ia menyatakan dukungan pada Jokowi, yang sekarang berpasangan dengan Ma'ruf Amin. Ia juga bergabung bersama Tim Kampanye Nasional (TKN) Jokowi - Ma'ruf Amin.
Baca: Soal Reshuffle, Ekonom: Kalau Diisi Banyak Profesional, Sentimen Pasar Positif